“Φλεγμονώδες αντανακλαστικό”  είναι η διαδικασία κατά την οποία συγκεκριμένα νευρικά σήματα και ορμονικοί παράγοντες εγείρονται - ερεθίζονται όταν γίνει αντιληπτή κάποια περιφερική φλεγμονή του οργανισμού και παρέχουν ρυθμιστική ανατροφοδότηση. 

Στο σώμα και τον οργανισμό του ανθρώπου υπάρχουν πολλά και διαφορετικά συστήματα που λειτουργούν παράλληλα ή και συνδέονται μεταξύ τους. Όλα τα ρυθμίζει ο εγκέφαλος, όπου και καταλήγουν όλες οι πληροφορίες -σήματα κινδύνου, ή ορθής λειτουργίας- από κάθε μέρος/σημείο του οργανισμού.

Το Πνευμονογαστρικό νεύρο είναι το κυριότερο νεύρο του παρασυμπαθητικού συστήματος. Πορεύεται μαζί με τα μεγάλα αγγεία του τραχήλου και μετά την διέλευσή του από το άνω στόμιο του θώρακα, χορηγεί τις παρασυμπαθητικές ίνες που σχηματίζουν πλέγματα για τα όργανα του θώρακα και της κοιλιάς. Οι αισθητικές ίνες τού πνευμονογαστρικού νεύρου νευρώνουν πολλά όργανα, συμπεριλαμβανομένου του καρδιαγγειακού συστήματος. Ενεργοποιούνται από τις κυτοκίνες των οποίων η παραγωγή προκαλείται μετά από βλάβη ιστού, οπότε ενεργοποιούν την έμφυτη ανοσοαπόκριση -προστατεύοντας τον ξενιστή, στην περιφέρεια, από μόλυνση- και μεταδίδουν την πληροφορία στο εγκεφαλικό στέλεχος.

Ο τόνος του πνευμονογαστρικού νεύρου είναι το κλειδί για την ενεργοποίηση του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Ο καρδιακός ρυθμός επιταχύνεται ελάχιστα όταν εισπνέουμε, και επιβραδύνεται ανάλογα όταν εκπνέουμε. Όσο μεγαλύτερη είναι η διαφορά μεταξύ τού ρυθμού της καρδιάς στην εισπνοή και στην εκπνοή, τόσο υψηλότερος είναι ο τόνος του πνευμονογαστρικού νεύρου. Υψηλότερος πνευμονογαστρικός τόνος σημαίνει ότι το σώμα μπορεί να επανέλθει γρηγορότερα μετά από στρες, σημαίνει καλύτερη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα, μείωση του κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου, καρδιαγγειακών παθήσεων, μείωση της αρτηριακής πίεσης, βελτίωση της πέψης μέσω καλύτερης παραγωγής των βασικών υγρών του στομάχου και των πεπτικών ενζύμων, μείωση των ημικρανιών, καλύτερη διάθεση, κ.ά. Ένας από τους πιο ενδιαφέροντες ρόλους του πνευμονογαστρικού νεύρου είναι ότι ανιχνεύει το μικροβίωμα του εντέρου και αντιδρά ανάλογα εάν ανιχνεύσει ή όχι παθογόνους οργανισμούς, η ύπαρξη των οποίων μπορεί να επηρεάσει την διάθεση, τα επίπεδα του άγχους και την πρόκληση γενικής φλεγμονής.

Αντίθετα, ο χαμηλός τόνος του πνευμονογαστρικού συνδέεται με καρδιαγγειακές παθήσεις, εγκεφαλικά επεισόδια, κατάθλιψη, διαβήτη, σύνδρομο χρόνιας κόπωσης, πολύ υψηλότερα ποσοστά φλεγμονωδών καταστάσεων και αυτοάνοσες παθήσεις.

Η χολινεργική αντιφλεγμονώδης οδός (cholinergic anti-inflammatory pathway), που βρίσκεται στην διασύνδεση του νευρικού και του ανοσοποιητικού συστήματος, είναι το φυγόκεντρο σκέλος του «φλεγμονώδους αντανακλαστικού», που κυρίως ενεργοποιείται μέσω του πνευμονογαστρικού νεύρου. Ως εκ τούτου, ο εγκέφαλος έχει την δυνατότητα να ρυθμίζει τις περιφερειακές φλεγμονώδεις αντιδράσεις μέσω της ενεργοποίησης των απαγωγών ινών τού πνευμονογαστρικού νεύρου. Είναι σημαντικό ότι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού στην σπλήνα, παραδίδουν γρήγορα τα περισσότερα συστατικά του χολινεργικού συστήματος, όπως την ακετυλοχολίνη (Ach), acetylcholinesterase και τους υποδοχείς muscarinic και nicotinic, καθιστώντας δυνατή την επικοινωνία μεταξύ των δυο συστημάτων. Σε γενικές γραμμές αυτή η επικοινωνία επιτυγχάνει να μειώσει την φλεγμονή μέσω διαφορετικών μηχανισμών, ανάλογα με τα κύτταρα που εμπλέκονται.

Με την επίγνωση ότι η χολινεργική αντιφλεγμονώδης οδός χρησιμεύει για την πρόληψη ή τον περιορισμό της φλεγμονής στα περιφερειακά όργανα, η διέγερση του πνευμονογαστρικού νεύρου έχει καταστεί μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική στην θεραπεία πολλών φλεγμονωδών καταστάσεων.

Μελετητές ερεύνησαν την ενεργοποίηση του χολινεργικού αντιφλεγμονώδους αντανακλαστικού με την αποσυμπίεση της ατλαντο-ινιακής ένωσης και την διαδερμική διέγερση στο αυτί του πνευμονογαστρικού νεύρου (transcutaneous auricular vagus nerve stimulation).

ΠΛΑΙΣΙΟ: Το παρασυμπαθητικό φλεγμονώδες αντανακλαστικό, λειτουργώντας ως μεσολαβητής, αναστέλλει την υπερβολική προφλεγμονώδη παραγωγή κυτοκίνης. Μη επεμβατικές τεχνικές, συμπεριλαμβανημένης της ατλαντο-ινιακής αποσυμπίεσης (OA-D) και της διαδερμικής διέγερσης στο αυτί τού πνευμονογαστρικού νεύρου (taVNS), έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν τον παρασυμπαθητικό τόνο.

ΣΤΟΧΟΣ: Στόχος της μελέτης ήταν να ελεγχθεί η υπόθεση ότι το OA-D και το taVNS αυξάνουν την δραστηριότητα του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος και αναστέλλουν την προφλεγμονώδη κινητοποίηση και/ή  παραγωγή κυτοκίνης.

ΜΕΘΟΔΟΣ: Τυχαία επελέγησαν να συμμετάσχουν: 8 υγιείς ενήλικες για να λάβουν ατλαντο-ινιακή αποσυμπίεση (5 λεπτά OA-D ακολουθούμενη από 10 λεπτά ανάπαυσης), 9 υγιείς ενήλικες για να λάβουν taVNS (15 λεπτά) και 10 υγιείς ενήλικες χωρίς καμία παρέμβαση για 15 λεπτά, για τρεις συνεχόμενες ημέρες.

ΑΤΛΑΝΤΟ-ΙΝΙΑΚΗ ΑΠΟΣΥΜΠΙΕΣΗ

ΚΡΑΝΙΑΚΗ ΒΑΣΗ: Η κρανιακή βάση, δηλαδή η ένωση του ινιακού οστού με τον άτλαντα, τον πρώτο αυχενικό σπόνδυλο της σπονδυλικής στήλης (Α1), είναι μια ιδιαίτερα ευάλωτη περιοχή. Η ατλαντο-ινιακή ένωση (η ανώτερη άρθρωση του σώματος που φέρει βάρος) είναι κομβικής σημασίας, καθώς βρίσκεται στο σημείο ένωσης της κεφαλής με το σώμα, αλλά και του εγκεφάλου με τον νωτιαίο μυελό. Στην περιοχή υπάρχουν πολλές σημαντικές για την υγεία του ανθρώπου δομές και οποιαδήποτε ασυμμετρία, ή δυσλειτουργία στην εμβιομηχανική της είναι δυνατόν να τις επηρεάσει. Για παράδειγμα, αν προκληθεί περιορισμός στην μία από τις δύο ατλαντο-ινιακές αρθρώσεις, η στρέβλωση που προκαλείται στο ινιακό οστό μπορεί να πυροδοτήσει νευρολογικά αντανακλαστικά με αύξηση του μυϊκoύ σπασμού στους υποϊνιακούς μύες, οι οποίοι με την σειρά τους θα συμπιέσουν και θα διεγείρουν το μείζον ινιακό νεύρο. Ως αποτέλεσμα θα έχουμε την πρόκληση πόνου που ακτινοβολεί στο πλάι της πίσω επιφάνειας του κεφαλιού, ενώ κάποιες φορές φτάνει έως και την κογχική περιοχή. Η ατλαντο-ινιακή ένωση είναι, επίσης, μία περιοχή ζωτικής σημασίας για την συνολική υγεία, καθώς βρίσκεται κοντά σε πολλές άλλες σημαντικές δομές. Μεταξύ αυτών είναι και το σφαγιτιδικό τρήμα, μία οπή στην βάση του κρανίου, ανάμεσα στο ινιακό και στα κροταφικά οστά. Μέσα από το σφαγιτιδικό τρήμα διέρχεται το πνευμονογαστρικό νεύρο, ή 10η εγκεφαλική συζυγία, που χορηγεί τον κύριο κλάδο για την παρασυμπαθητική νεύρωση στο μεγαλύτερο τμήμα του πεπτικού συστήματος. Η συμπίεσή του μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολικά διεγερτικά ερεθίσματα του νεύρου, προκαλώντας επίμονο σπασμό των πεπτικών οργάνων.

Στην κρανιακή βάση εντοπίζεται, επίσης, μία άλλη σημαντική δομή: το άνω αυχενικό γάγγλιο συμπαθητικής νεύρωσης. Πρόκειται για το ανώτατο και μεγαλύτερο γάγγλιο της αλυσίδας που διατρέχει κατά μήκος την σπονδυλική στήλη, χορηγώντας κλάδους συμπαθητικής νεύρωσης στα σπλάχνα. Συμπίεση ή σύνθλιψη του άνω αυχενικού γαγγλίου συμπαθητικής νεύρωσης πιθανώς να οδηγήσει σε καθολική διέγερση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, καταλήγοντας σε υπερδιέγερση όλων των σπλάχνων, καθώς και σε γενικευμένα υπερβολικά διεγερτικά ερεθίσματα, ανησυχία, ένταση και υπερδραστηριότητα.

Υπάρχουν πολλές και αποτελεσματικές τεχνικές στην Χειροθεραπεία (Manual Therapy) για την αποτελεσματική αποσυμπίεση της ατλαντο-ινιακης ένωσης. Στην συγκεκριμένη μελέτη χρησιμοποιήθηκε η εξής τεχνική: Το εξεταζόμενο άτομο ήταν ξαπλωμένο σε ύπτια θέση στο εξεταστικό κρεβάτι,. Ο εκπαιδευμένος θεραπευτής κρατούσε το κεφάλι του «ασθενή» με τα χέρια του, ενώ τα ακροδάχτυλά του ευρίσκοντο κατά μήκος της κατώτερης πλευράς του ινιακού οστού, στοχεύοντας την ατλαντο-ινιακή ένωση. Στην συνέχεια εφάρμοζε ήπια πρόσθια κεφαλική έλξη στο ινιακό οστό, συγκλίνοντας τους αγκώνες του κοντά. Αυτή η κίνηση είχε ως αποτέλεσμα τον υπτιασμό των χεριών και των διαχωρισμό των δακτύλων, προκαλώντας μια προσθιοπλάγιας φοράς δύναμη εκατέρωθεν του μεγάλου τρήματος. Η έλξη αυτή διατηρήθηκε για πέντε λεπτά.  

ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΣΤΟ ΑΥΤΙ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΟΓΑΣΤΡΙΚΟΥ ΝΕΥΡΟΥ (taVNS)

Το taVNS είναι μια φθηνή, χαμηλού κινδύνου και με την χρήση φορητής συσκευής επιλογή για να τροποποιηθεί το πνευμονογαστρικό σύστημα. Παρέχει ηλεκτρική διέγερση στον ωτικό κλάδο του πνευμονογαστρικού νεύρου (ABVN), έναν εύκολα προσβάσιμο στόχο που νευρώνει το ανθρώπινο αυτί (Peukar and Filler, 2002). 

Ένα διπολικό ηλεκτρόδιο, με μορφή συνδετήρα, τοποθετήθηκε στον λοβό του αυτιού, με τρόπο ώστε η κάθοδος να βρίσκεται στο κατώτερο τμήμα της κοιλότητας του αυτιού που οδηγεί στον εξωτερικό ακουστικό πόρο. Η ηλεκτρική διέγερση (συχνότητα διέγερσης 10Hz, πλάτος παλμού 300μs) εφαρμόζεται για 15 λεπτά. Η ένταση του ρεύματος διέγερσης καθορίζεται ξεχωριστά για κάθε συμμετέχοντα, αυξάνοντας σταδιακά την ένταση έως ότου αισθανθούν μια ήπια αίσθηση μυρμηγκιάσματος στην περιοχή τού ηλεκτροδίου. Στην συνέχεια, η ένταση του ρεύματος μειώνεται έως ότου εξαφανισθεί η αίσθηση μυρμηγκιάσματος. Η διάρκεια του ερεθισμού ήταν 15 λεπτά. Χρησιμοποιήθηκε συσκευή TENS 7000, ή EMS 7500.         

Πριν και μετά από αυτές τις παρεμβάσεις συλλέχθηκαν δείγματα σάλιου, για προσδιορισμό κυτοκινών interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) και tumor necrosis factor a (TNF-a). Υπήρξε καταγραφή καθόλη την διάρκεια της παρέμβασης σε μια βασική γραμμή 30 λεπτών της αρτηριακής πίεσης και του ηλεκτροκαρδιογραφήματος, όπως επίσης και για 30 λεπτά κατά την διάρκεια της περιόδου ανάκαμψης, ώστε να εξαχθούν οι δείκτες καρδιακών παλμών και μεταβλητότητας της αρτηριακής πίεσης ως δείκτες του πνευμονογαστρικού και συμπαθητικού ελέγχου.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η μεταβλητότητα του Καρδιακού Ρυθμού (HRV) θεωρείται καθοριστική μέθοδος ανάλυσης της δραστηριότητας του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού (HRV) είναι μέθοδος μέτρησης των μεταβολών του καρδιακού ρυθμού. Υπολογίζεται με ανάλυση στο Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) των χρονολογικών σειρών των διαστημάτων από παλμό σε παλμό, ή τις μεταβολές της αρτηριακής πίεσης. Η αυξημένη δραστηριότητα (τόνος) συμπαθητικού νευρικού συστήματος οδηγεί σε μειωμένη HRV και το αντίστροφο, η αυξημένη δραστηριότητα του παρασυμπαθητικού αυξάνει την HRV. Τόσο το OA-D, όσο και το taVNS αύξησαν την μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού.

Και στις τρεις ομάδες το πειραματικό πρωτόκολλο συσχετίστηκε με σημαντική αύξηση των συγκεντρώσεων κυτοκίνης στο σάλιο. Ωστόσο, η αύξηση της IL-1β ήταν σημαντικά μικρότερη στην ομάδα taVNS (+66 ± 13 pg/ml, p<0.05) από ό,τι στην ομάδα ελέγχου χρόνου (+142 ± 24 pg/ml). Παρόμοια τάση παρατηρήθηκε στην ομάδα taVNS για τον TNF-α (+1,7 ± 0,3 pg/ml έναντι 4,1 ± 1,3 pg/ml, p<0,10).

Την τρίτη ημέρα μελέτης τα επίπεδα IL-6, IL-8 και TNF-α, στην ομάδα OA-D, ήταν σημαντικά χαμηλότερα από την πρώτη ημέρα (IL-6: 2,3 ± 0,4 έναντι 3,2 ± 0,6 pg / mL , ρ <0,05 · IL-8: 190 ± 61 έναντι 483 ± 125 pg / ml, ρ <0,05 · TNF-α: 1,2 ± 0,3 έναντι 2,3 ± 0,4 pg / mL, ρ <0,05).

Επίσης στην ομάδα OA-D παρατηρήθηκε μείωση στην μέση πίεση του αίματος από την πρώτη ημέρα μελέτης (100 ± 8 mmHg) στην δεύτερη (92 ± 6 mmHg; p <0.05) και την τρίτη (93 ± 8 mmHg; p <0.05), ενώ παρατηρήθηκε και μείωση του δείκτη της συμπαθητικής διαμόρφωσης του αγγειακού τόνου. 

Οι μεταβολές του αντανακλαστικού του βαροϋποδοχέα-καρδιακού ρυθμού (BRS) συμβάλλουν στην αμοιβαία μείωση της παρασυμπαθητικής δραστηριότητας και στην αύξηση της συμπαθητικής δραστηριότητας. Παρατηρήθηκε αύξηση από την πρώτη ημέρα μελέτης (13,7 ± 3,0 ms / mmHg) στην δεύτερη (18,4 ± 4,3 ms / mmHg, p <0,05) και στην τρίτη (16,9 ± 4,2 ms / mmHg, p <0,05).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Τόσο το OA-D, όσο και το taVNS προκάλεσαν αντιφλεγμονώδεις αντιδράσεις, οι οποίες σχετίζονται με αύξηση των δεικτών που προέρχονται από την μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού για την παρασυμπαθητική λειτουργία. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι το OA-D και το taVNS ενεργοποιούν το παρασυμπαθητικό αντιφλεγμονώδες αντανακλαστικό. Επιπλέον, παρατηρήθηκε ένα αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα με τον OA-D που μπορεί να προκαλείται από μειωμένη συμπαθητική διαμόρφωση του αγγειακού τόνου και / ή αυξημένη αντανακλαστική ευαισθησία στον βαροϋποδοχέα.

Πηγές

1- The Cholinergic Anti-Inflammatory Pathway as a Conceptual Framework to Treat Inflammation-Mediated Renal Injury, Jarczyk J.a · Yard B.A.b · Hoeger S.b,c

2- Strand, V, Kimberly, R, Isaacs, JD. Biologic therapies in rheumatology: lessons learned, future directions. Nat Rev Drug Discov 2007;6:75–92. https://doi.org/10.1038/nrd2196.

3- Strand, V. The emerging role of biologics in rheumatic disease. J Rheumatol Suppl 1992;33:40–5.

4- Joensuu, JT, Huoponen, S, Aaltonen, KJ, Konttinen, YT, Nordstrom, D, Blom, M. The cost-effectiveness of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review. PLoS One 2015;10:e0119683. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0119683.

5- Singh, JA, Wells, GA, Christensen, R, Tanjong, Ghogomu E, Maxwell, L, MacDonald, JK, et al.. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev 2011:Cd008794. https://doi.org/10.1002/14651858.CD008794.pub2.

6- Tracey, KJ. Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway. J Clin Invest 2007;117:289–96. https://doi.org/10.1172/jci30555.